L'Eparchia greco-cattolica bizantina di Mukachevo nacque dall'Unione di Uzhhorod, che fu firmata il 24 aprile 1646, nella parte nord-orientale dell'Impero austro-ungarico. L'Eparchia di Mukachevo fu istituita ufficialmente da papa Clemente XIV il 19 settembre 1771.

Dal 1881 ad oggi sono state create numerose altre eparchie o esarcati, che dividono il territorio della madre eparchia e altrove, a causa della presenza di emigrati oltre i confini dell'Eparchia: il metropolita di Presov in Solvakia con due eparchie suffragane; il metropolita di Pittsburgh negli Stati Uniti con tre eparchie suffragane; l'Eparchia di Maramures in Romania; l'Eparchia di Haidudorog, con un esarcato in Ungheria; l'Esarcato di Ruskij Krstur in Serbia e l'Esarcato di Praga nella Repubblica Ceca; l'Eparchia dei Santi Cirillo e Metodio a Toronto in Canada.

Il territorio dell'attuale Eparchia di Mukachevo si trova nella regione della Transcarpazia, nel sud-ovest dell'Ucraina. Nel 1937, l'Eparchia di Mukachevo divenne "immediatamente soggetta alla Santa Sede". Questo stato è stato recentemente confermato nel 1993.